【人物与科研】陕西师范大学王涛课题组：无金属、无添加剂条件下异喹啉氮氧化物与炔酮化合物的串联反应

导语

喹啉和异喹啉是生物碱和药物分子的重要结构单元。作为异喹啉生物碱家族的成员，N-稠合多环异喹啉衍生物具有广泛的结构多样性和生物活性。除显著的生物活性外，N-稠合多环异喹啉衍生物还表现出优异的发光特性，从而在材料科学中也占据重要的地位。因此，N-稠合异喹啉的高效“绿色”合成具有重要的意义。近日，陕西师范大学王涛副教授课题组在该领域取得了系列进展（Org. Lett. 2017, 19, 4327-4330; Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 696-701; Org. Lett. 2019, DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01966）。

王涛副教授课题组简介

王涛课题组成立于2015年，目前有硕士研究生两名，本科生一名。已毕业研究生4名，其中1人获国家留学基金委“国家建设高水平大学公派研究生项目”资助赴西班牙攻读博士学位，2人获研究生国家奖学金。课题组目前主要进行两方面的研究：1）均相金催化的化学转化，主要发展了一系列基于金卡宾中间体基团1,2-迁移的重排反应以及金卡宾中间体介导重氮化合物的转化；2）绿色合成方法学研究，主要发展吡啶、喹啉及异喹啉的“绿色”衍生化，并对所得产物进行生物活性测试等相关研究。

王涛副教授简介

王涛，副教授。2007、2011年分别于郑州大学、华东师范大学取得学士及硕士学位；2014年9月于海德堡大学取得博士学位；2014年11月加入陕西师范大学化学化工学院。主要研究方向为有机合成方法学及功能有机分子合成。目前主持国家自然科学基金青年基金、陕西省自然科学基金及中央高校基金等项目，2018年入选首批陕西省“高层次人才特殊支持计划”青年拔尖人才。

前沿科研成果

无金属、无添加剂条件下异喹啉氮氧化物与炔酮化合物的串联反应

（异）喹啉氮氧化物与炔烃衍生物在不同条件下，可发生多样性的化学转化，区域选择性地得到多种（异）喹啉衍生物（Scheme 1）。如在过渡金属Rh和Co络合物的催化下，得到8-位官能化喹啉衍生物；在微波促进下，可得到3-位（meta-）官能化喹啉衍生物。近来，陕西师范大学王涛副教授课题组和西北农林科技大学纪克攻教授课题组各自发现，在无金属、无添加剂条件下喹啉氮氧化物与炔酮化合物反应可得到2-位（ortho-）官能化喹啉衍生物。利用该反应，王涛副教授课题组实现了一系列（异）喹啉衍生物的高效合成（Org. Lett. 2017, 19, 4327-4330; Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 696-701）。在前期工作基础上，本文报道了无金属、无添加剂条件下苯并氮杂卓[2,1-a]异喹啉衍生物的高效合成（Org. Lett. 2019, DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01966）。

（来源：Org. Lett.）

作者以炔酮1a和异喹啉氮氧化物2a为模板底物对反应进行尝试（Table 1）。考虑到反应过程中会有当量的HCl生成，作者首先加入当量的DABCO作为缚酸剂，于60 ℃在乙腈中进行反应，结果以69％的分离收率得到目标化合物3a。用K₂CO₃代替DABCO后，3a的收率提高至85%。令人意外的是，随后的条件优化表明，该反应无需加入碱也可以进行。通过进一步条件优化，作者最终确定了最优反应条件：以丙酮为溶剂，80 ℃反应24小时。

（来源：Org. Lett.）

得到了最优条件之后，作者对反应普适性进行了考察（Scheme 2）。当R¹为取代的苯基、杂芳基以及烷基时，反应均可顺利进行，以较高收率得到相应的目标产物（3a-3l，62%-98%）。对于炔酮底物，作者考察了R²基团为卤原子及给电子基团的底物，均以较高收率得到了目标产物（3m-3o，75%-95%）。当带有不同取代基的异喹啉氮氧化物与炔酮1a反应时，以82%-98%的产率得到目标产物3p-3s。遗憾的是，当5-硝基异喹啉氮氧化物、喹啉氮氧化物和吡啶氮氧化物置于标准反应条件时，反应均得到复杂的混合物。这与作者前期工作中观察到的反应活性结果一致：异喹啉氮氧化物>喹啉氮氧化物>吡啶氮氧化物。

（来源：Org. Lett.）

基于上述结果和前期相关工作，作者提出了如下可能的机理（Scheme 3）。首先，1a与2a发生[3+2]环加成反应产生异恶唑-[3,2-a]-异喹啉中间体I。随后，异恶唑发生开环，得到中间体II，其与II'可通过亚胺-烯胺进行互变异构。为证实中间体I发生开环得到II或者II’的合理性，作者进行了DFT计算。结果表明中间体I是热不稳定的，其自由能比中间体II和II'高出50 kcal/mol以上。由此不难理解I易发生开环得到II或II’。最后，中间体II或者II’通过分子内亲核取代反应得到最终产物3a。

（来源：Org. Lett.）

作者前期研究发现，该类N-稠合多环异喹啉衍生物往往显示出优良的荧光性质。随后作者也对得到的苯并氮杂[2,1-a]异喹啉衍生物3的荧光性质进行了研究。有趣的是，该化合物于氯仿溶液中分别在414 nm和438 nm处表现出双重发射，且不同取代基对发射波长没有影响（Figure 2）。

（来源：Org. Lett.）

总结：作者开发了一种快速高效制备苯并氮杂卓[2,1-a]异喹啉化合物的方法。该方法操作简单、反应条件温和且无需催化剂和添加剂，是一种“绿色”的合成方法。

这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01966），文章作者包括硕士生李雪桐、本科生杜欣茹、陕西师范大学化学化工学院张尊听教授、南昌师范学院周光华博士。文章通讯作者为王涛副教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金、陕西省自然科学基金、中央高校基本科研基金及陕西省“高层次人才特殊支持计划”青年拔尖人才项目的资助。

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